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国内创新药行业发展回顾与2020年展望

ectd 2020年07月28日 新闻资讯 50 views 0


1、政策篇:回首 2018,关注国内创新药政策环境的“变”和 “不变”

1.1、审评:提升标准接轨国际,国内创新药迎来上市元年

近年来政策驱动下医药行业正处于深刻变革进程中。一方面,受医保控费的影响, 招标、二次议价、最低价联动、带量采购等带来的药品价格压力,特别是仿制药 的利润率降幅较大,医药行业进入整体增速放缓的新常态;另一方面,随着 MAH、 药包材药用辅料关联审批、优先审评、eCTD 等一系列政策持续推进,促使医药 行业未来更加规范化和集中化,鼓励创新,与国际接轨。

1.2.1、 CDE 审评加速,大量创新药品种获批上市

自 2015 年起,国务院、国家药品监督管理局陆续出台多项政策来解决药品注册存 在的诸多问题,国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)审评速度显著提升。

2018 年,CDE 共受理药品注册申请任务 7336 件,完成任务 9796 件,待审评审批 任务减至 3440 件,同比降低 14%,任务积压得到显著改善。一批用于公共卫生防 控、抗肿瘤、罕见病等患者急需的新药好药完成技术审评获批上市,企业研发创 新动力不断激活,患者用药获得感逐步提升。历史原因造成的药品注册申请严重 积压情况得到解决,预计 2019 年 CDE 将进一步优化审评流程,建立按时限审评 常态化机制,努力实现全年审评任务 90%以上按时限审评。

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在药品注册申请积压情况改善、政府鼓励药品创新的背景下,从 2016 年起,药品 研发的申报数量从临床核查后的低谷逐步回升,2018 年化药、生物制品、中药的 申报数量都创了 2016 年以来的新高。

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从微观层面来看,经过国家药监局近几年多管齐下的政策改革,审评人员的增多、 审评速度也显著加快。以近年来获批上市/进口的生物药审评时长为例,治疗用生物制品其审评时长已经从 2013 年超过 1600 天逐步压缩到不到 300 天的水平,审 评速度和效率有了显著提升。

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2018 年从药品审评来看,国务院 44 号、中办国办 42 号文件精神和改革措施继续 持续推进,药品审评制度改革不断深化,境外已上市临床急需新药审评加快,临 床试验默示许可制度得到落实,原辅包与制剂实施共同审评审批,上市药品目录 集上线运行,仿制药质量和疗效一致性评价及 ICH 工作继续推进。

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上述措施针对国内创新药研发端激励不足、临床试验产能受限、临床和上市申报 审批时间过长等多方面困境,为创新药提供了诸多实际的利好,一批重要或急需 的品种在 2018 年获批上市实现弯道超车。国内企业获批方面,安罗替尼、吡咯替 尼等一系列具备一定临床特点或有效的产品不断涌现。整体来看,2018 年国内的 药物研发申报数量和上市数量均呈逐步上升的趋势。

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1.2.2、法规接轨国际,审评方式灵活但标准提升

国家政策在我国创新药物研发中起着决定性的作用,其中包括宏观经济和产业政 策、科技政策、注册监管政策、医保支付政策、财税金融政策以及采购政策等。其中审评政策是影响药品上市速度的关键因素,自相关部门解决了药品审评积压 问题之后,国家又出台了一系列创新政策加速药品审评审批,如 MAH、药包材药 用辅料与药品关联审评审批、药物研发与技术审评沟通交流会、优先审评、加入 国际 ICH、以及加快建立 eCTD 系统等。

 药物研发与技术审评沟通交流会

药物研发与技术审评沟通交流会,是指在药物研发过程中,经申请人提出,由药 审中心项目管理人员与申请人指定的药品注册专员共同商议,并经药审中心技术 审评项目组长同意,就现行药物研发与评价指南不能涵盖的关键技术等问题所进 行的沟通交流。《药物研发与技术审评沟通交流管理办法(试行)》规定沟通交流会 优先适用于创新药物、采用先进制剂技术药物,以及临床急需药物研发的注册申 请中的沟通交流。这对于加速创新药的审评审批有重要作用。

为进一步为申请人提供便利,提高沟通交流的质量和效率,药审中心丰富了沟通 交流渠道,形成了沟通交流会议、网络平台咨询(一般性技术问题)、电话咨询、 邮件咨询和周三现场咨询的多渠道、多层次的沟通交流模式。根据 CDE 发布的 《2017 年度药品审评报告》,2017 年召开沟通交流会议 321 场,较 2016 年增长了 172%;全年接收网络平台咨询 5881 个,电话咨询超过上万次,邮件咨询数千次, 每周三定期开展现场咨询。从 2015 年到 2017 年,沟通交流会召开率由 29%提升 至 38%。

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 优先审评继续推进,实现即到即审

自 2015 年 12 月公布首批拟优先审评品种开始,到 2018 年 10 月公布第三十三批 拟纳入优先审评程序药品注册申请的公示后,2018 年 11 月开始,为进一步提高 审核优先审评申请的效率,CDE 对申请人提出的优先审评申请采取即到即审方式 组织专家进行审核,确定优先审评的品种,同时对拟纳入优先审评的品种不再按 批对外发布公示征求意见,调整为在 CDE 网站“拟优先审评品种公示”栏目向社会 公示征求意见。标志着药品研发迈入优先审评时代,特别是“具有明显临床价值, 未在中国境内外上市销售的创新药注册申请”也包括在优先审评审批的范围内,创 新药研发进一步获得了诸多“政策红利”。2018 年获批的国产和进口创新药中,大 部分品种都是通过优先审评审批程序上市的。

 与国际接轨,鼓励创新

此外,药品监督管理局先后成为国际人用药品注册技术协调会(ICH)成员、ICH 管理委员会成员,加入 ICH 是总局积极落实“四个最严”要求中“最严谨的标准”的 重大举措,也是国际社会认可和支持我国正在进行的药品审评审批改革的重要体 现。中国加入 ICH 之后,可以参与 ICH 指导原则的制订,同时也需要逐步在国内实施 ICH 指导原则,这意味着中国药品注册技术要求与国际接轨之路已经全面打 开,药品研发和注册已经进入全球化时代;此外国内承认国际多中心临床试验结 果;建立药品品种档案登记平台;建立原料药、辅料、包材登记备案数据库,为 下一步实现药物主控文件(DMF)制度奠定基础;推进药品电子通用技术文档 (eCTD)建设,初步完成我国 eCTD 申报流程设计,起草《药品电子通用技术文 档结构》、《化学仿制药电子通用技术文档申报指导原则》,从药品审评审批制度上 进一步向国际接轨。

总体来看,这些政策的出发点是与国际接轨,鼓励创新。药监局把药品的质量向 国际先进水平看齐,国内药品开发今后会更多的考虑患者需求和临床应用,这也 是国外药企研发的思路。在监管部门新的政策引导下,企业的研发战略、市场战 略必将迎来大的转型和升级,有创新能力的企业必将受益于政策利好从而迎来新 的发展机遇。

 MAH 制度优化资源配置,调动研发企业积极性

MAH(Marketing Authorization Holder)制度指的是药品上市许可人制度,是将药 物上市许可与生产许可分离的管理模式。上市许可和生产许可相互独立,上市许 可持有人可以将产品委托给不同的生产商生产,药品的安全性、有效性和质量可 控性均由上市许可人对公众负责。药品上市许可人制度是国际较为通行的药品上 市、审批制度。

2018 年 10 月,国务院发布关于《全国人民代表大会常务委员会关于授权国务院 在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》实施情况的报 告,截至 2018 年 9 月底,十个试点省(市)药品注册申请人共提出持有人申请 1118 件(按药品注册申请受理号计,下同),全面涵盖了《试点方案》规定的行 政区域、主体类型和试点药品范围,其中已有 186 件药物临床试验获得批准,122 件试点品种申请获准上市。在 2017 年,通过 MAH 的新药申报量为 734 件,同比 增长 31.5%,其中,化学药品创新药申请 334 件,同比增长 24.2%;创新生物制 品申请 90 件,同比增长 109.3%。2017 年 3 月 27 日,浙江医药股份有限公司的苹 果酸奈诺沙星原料药及其胶囊剂经国家药品监督局批准取得了药品上市许可持有 人文号,成为首个创新药上市许可持有人制度试点品种。2018 年 6 月,歌礼的丙 肝药达诺瑞韦钠与和记黄埔的呋奎替尼在中国分别采用 MAH 的形式进行生产外 包并成功获批上市。

实施 MAH 有利于充分调动研发者的积极性,促进药品创新;药物申报对药厂的 依赖度显著降低,利好创新性中小企业,新的企业盈利模式将诞生;优化资源配 置,抑制低水平重复建设;落实企业主体责任,加强药品质量管理;创新药品治 理机制,充分发挥政府、企业和市场三者在加强药品管理中的作用。这也表明 CFDA 在药品注册申请上逐步与国际接轨。

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 药包材药用辅料与药品关联审评审批促进创新药研发

为贯彻落实《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》,进一步完善药 品的包装材料和容器(以下简称药包材)、药用辅料的审评审批制度,规范对药包 材和药用辅料的监管,简化药品审批程序,提高药品的质量,增强国际竞争力。

之前由于国内药包材和药用辅料研发能力较低、整体水平相对落后,而其它国家 的新型药包材和药用辅料又因为原有的审评审批政策原因无法进入国内,限制了 国产药品的研发进程。随着药包材药用辅料与药品关联审评政策的实施,一些新 型药包材和药用辅料可以直接应用于药物,进一步激发企业和科研机构的研发热 情,有望提升创新药的研发进程。

1.2.3、外资品种进入速度加快,国产品种面临头对头竞争

2018 年以来,国内不断释放着手解决国内新药上市滞后和仿制药价格居高不下两 大问题的信号,一手加快创新药上市,一手加快仿制药药品降价,新药可及性问 题的解决正在中国进入一个新高潮。国家将一方面优先支持国内药企研发临床急 需抗癌药,鼓励新靶点、新机制抗癌药研究和原始创新;另一方面,为满足患者对进口药物的需求,对进口抗癌药实施零关税,加快进口创新药的审评审批速度, 鼓励进口创新药上市。

此前大量的国外上市创新药受制于审评速度,国内的上市时间往往晚于国外数年 之久,以 AbbVie 的重磅药物修美乐为例,FDA 早在 2002 年 12 月就批准其在美 国上市,而在中国的获批时间为 2010 年 2 月,整整滞后 86 个月。随着鼓励进口 药政策的陆续颁布,境外未上市新药有望经批准后在境内外同步开展临床试验, 并且在中国完成国际多中心药物临床试验后,可以直接提出药品上市注册申请;对于已上市药品,境外临床试验数据无人种差异可直接申报上市,这些政策进一 步加快了进口专利药的上市速度。以 Tagrisso(奥希替尼,AZD9291)为例,2017 年 3 月在中国获批上市,距离其正式提交上市申请不到 2 个月,距离其获得美国 FDA 加速批准(2015 年 11 月 13 日)也仅仅晚了 15 个月左右。2018 年用于治疗 正在接受透析治疗的患者因慢性肾脏病(CKD)引起的贫血的罗沙司他胶囊(商品 名爱瑞卓,由珐博进和阿斯利康在中国合作开发)更是中国实现了全球首发上市。整个 2018 年,在优先审评审批、加快国外已上市且国内临床急需药物在中国上市 等一系列政策支持下总共有 61 个药品获批进口。

为满足国内患者对进口药物的临床需求,我国出台了一系列加快境外上市药物的 审评审批政策。2018 年 4 月 12 日,国务院召开常务会议,会议决定对自 2018 年 5 月 1 日起对进口抗癌药实施零关税,较大幅度降低抗癌药生产、进口环节增值 税税负;及时将进口创新药纳入药品集中采购和医保目录中,切实降低急需抗癌 药的群众支付价格;鼓励创新药进口上市,临床试验申请由批准制改为到期默认 制。4 月 24 日,国家药品监督管理局发布《关于进口化学药品通关检验有关事项 的公告》,对进口化学原料药及制剂(不含首次在中国销售的化学药品)在进口时 不再逐批强制检验。5 月 23 日,国家药品监督管理局和国家卫生健康委员会发布 《关于优化药品注册审评审批有关事宜的公告》,对于境外已上市的防治严重危及 生命且尚无有效治疗手段疾病以及罕见病药品,进口药品注册申请人经研究认为 不存在人种差异的,可以提交境外取得的临床试验数据直接申报药品上市注册申 请。8 月 8 日,CDE 发布《关于征求境外已上市临床急需新药名单意见的通知》, 对近年来美国、欧盟或日本批准上市新药进行梳理,遴选出了 Alectinib Hydrochloride 等 48 个境外已上市临床急需新药名单,对尚未进行申报的或正在 我国开展临床试验的,经申请人研究认为不存在人种差异的,均可提交或补交境 外取得的全部研究资料和不存在人种差异的支持性材料,直接提出上市申请,国 家药品监督管理局将按照优先审评审批程序,加快审评审批。

在这些政策支持下,大量进口创新药进行申报并获得审批上市,例如治疗肾性贫 血的新药罗沙司他胶囊,在中国实现全球首发上市,默沙东申报的九价人乳头瘤 病毒疫苗(酿酒酵母)在受理 8 天后就有条件获批上市,K 药/O 药等陆续在国内 获批。预计未来国内创新药市场将进一步放开。

随着进口药关税降低和优先评审等政策的施行,进口药后续上市的进度有望加快, 预计未来国内创新药市场将进一步放开,这些将对国内制药企业带来一定程度挑 战,中长期将倒逼国内药企寻求“新”路、加速创新。

1.2.4、部分品种获批难度增加,企业立项标准需提升

国家加快药品审评审批,进口创新药加速进入国内,面对上述新的政策环境,国 内企业在迎来了发展机遇的同时也面临着更多的挑战。具体表现在部分热门靶点 重复申报现象严重和产品定价可能低于企业及投资者此前的预期等。

 部分品种扎堆申报,审批难度增加

从近年来的药品申报审评数量来看,预计 2019 年的审评数量可能超过 8000 件, 而创新药的研发品种相对有限,同类品种将面临扎堆申报、竞争压力变大、审批 难度增加的现象。以 2108 年上半年申报的数据统计来看,有超过一半的 1 类新药 申报其治疗领域集中在肿瘤。虽然肿瘤领域由于其患者支付意愿强、用药费用较 高以及存在政策扶植的利好因素,但企业扎堆申报也对其后续的临床进度和临床 的疗效提出了较高的要求,往往上市之后面临的竞争也较为激烈。

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如肿瘤免疫治疗是近年来新兴的疗法之一,其利用人体自身的免疫系统抵御癌症, 通过阻断 PD-1/PD-L1 信号通路使癌细胞死亡,具有治疗多种类型肿瘤的潜力, 作为时下最火的靶点,药企对 PD-1/PD-L1 给予了超乎寻常的关注,在研发投入 上也是不遗余力。截至目前,NMPA 已批准 5 款抗 PD-1 类药物,包括 BMS 的 Opdivo、默沙东的 Keytruda、君实生物的特瑞普利单抗、信达生物的信迪利单抗 以及恒瑞医药的卡瑞利珠单抗。从竞争格局上看,竞争激烈的 PD-1 领域已经基 本形成了 2(外资企业)+4(国内企业)的竞争格局。据不完全统计,目前国内 在研的 PD-1 抗体已经注册临床试验的超过 14 种,已经注册临床试验的 PD-L1 抗 体超过 14 种,预计后续跟进研发的其它企业在疗效没有优势的情况下预计可以分 得的市场份额比较有限,且申报获批的难度也将逐步增加。

无独有偶,以针对非小细胞肺癌的靶向用药为例,截至目前国内已经上市 9 种小 分子靶向药,涵盖了第一/二/三代靶向药。国外的第一代靶向药如吉非替尼等专利 已经到期且国内仿制药已经上市,第三代的奥希替尼等品种已经进入多地的大病 医保。但是国内大量在研的非小细胞肺癌的小分子靶向药都还是第一代和第二代 靶向药,国外针对非小细胞肺癌靶向 ALK/ROS1/TRK 的第四代小分子靶向药洛普 替尼也都已进入临床二期。因此,在面临和外资产品头对头激烈竞争的前提下, 国内企业在该领域的在研品种若无法显示出优异的临床数据,在审评和后续的销 售上都将面临较大的困难。

整体来看,在激烈的竞争之下,部分跟进型项目往往较难做出显著的临床差异, 从而使得其在患者招募、临床成本、审评时间、医保覆盖和营销上往往面临一定 的后发劣势。使得项目上市后的收益可能低于此前的预期。因此对于企业从研发项目立项开始就提出了更高的要求,在做“加法”的同时往往也需要结合现有品种 的研发进度对后续前景不确定的项目做“减法”。

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1.2、定价:竞争格局是重要考量,兼顾投资回报和患者用药可及性

 获批加快和重复研发导致部分领域竞争激烈 从历史来看,此前由于国内仿制药领域存在审评标准宽松、研发的投入较少、临 床用药不规范等因素导致了较为显著的低水平重复申报等现象。近年来在政策的 引导和监管、市场的共同驱动之下,国内企业不断从仿制药向创新药进行升级探 索。但仍然由于政策环境变化较快、研发能力不足等原因,导致即使在创新药等 领域也存在一定程度的“高水平重复建设”的情况。

以重磅单抗的生物类似为例,此前由于部分单抗品种在海外较快的放量速度和较 高的销售金额吸引了诸多国内研发企业的目光,且开发生物类似物更符合国内企 业由仿制到创新的思路,导致了国内企业在贝伐珠单抗、阿达木单抗、利妥昔单 抗的重磅生物类似药研发竞争异常激烈。例如贝伐单抗生物类似药截至目前有齐 鲁制药和信达生物 2 个厂家处于 NDA 上市申请阶段,处在三期临床阶段的有百 奥泰、东曜药业、复宏汉霖、恒瑞医药、华兰生物、嘉和生物、天广实、正大天晴等 8 家,处在 I 期及之前阶段的同靶点的研发企业超过 7 家。不光在国内如此, 阿达木单抗在欧洲也遇到了类似的情况。在 2018 年 10 月 31 日在欧洲的专利到期 之后截至到 2018 年底,已经有安进、三星、BI 等开发的 8 种生物类似药在欧洲 获得上市批准,作为原研的艾伯维(Abbvie)不得不将欧洲地区的药价下调 80% 以进一步吸引患者和阻止竞争者进一步进入。

整体来看,由于在重磅单抗的生物类似药等领域竞争非常激烈且第一梯队的竞争 格局均已经相对比较清晰的情况之下,后续成功上市的企业其产品的价格也将低 于此前的预期;对于进度并不领先的企业而言,后面可能会面临两难的抉择,如 果继续推进现有项目的研发则三期临床和生产设施的建设将带来研发费用的骤增 (特别是对于融资能力较差的企业而言),如果停止研发则面临一定的沉没成本。因此,在这种状况之下就对企业的研发立项提出了更高的要求,后续针对有差异 性的靶点开发有差异性的创新药物未必不是一种更好的选择。

 竞争+医保导致部分品种定价低于预期,厂家定价需考虑多重因素

一般而言,药品价格定价需要覆盖以下几个方面:研发费用、生产成本、流通费 用、国家税金及企业利润。此外作为一种特殊的商品,创新药定价还会受到药品 本身的临床价值、国家政策因素(医保)、市场竞争情况和患者支付能力等的影响。

作为类似于 PD-1 单抗这样的创新药,从定价理论而言药企的定价策略一般分为 如下几种:

1) 撇脂定价:即高价策略,在新药上市时就采取尽量把价格定高的方式,以便 在短期内获取高额利润,以后再根据产品的生命周期变化分阶段降价。使用 这种定价规则一般来说需要满足其患者的需求足够刚性以及其它竞争者少等 条件。这种策略的优点一是有利于投资迅速回收,减少风险,二是定高价格 有利于后续降价和掌握主动权,三是为企业生产能力的扩大和市场发展相适 应创造机会。在欧美等患者支付能力较强的地区是一种较为通行的策略。

2)渗透定价:是指在新药上市之初就把价格定在相对低的水平(以价换量),一 般来说需要满足患者对价格敏感且患者基数足够大以及低价可驱逐竞争者的条件。其优点一是便于消费者迅速接受新产品,市场导入期短,二是销量增多,市场份 额扩大,从而降低成本。但初始利润率较撇脂定价低。部分生物仿制药和一般仿 制药较为适合采取此种策略。

3)中间定价策略:介于撇脂定价策略和渗透定价策略之间的一种策略,综合考虑 市场需求和市场竞争情况,制定能获得一定利润率的定价策略。

价格方面,在生物类似药等竞争激烈的领域,上市的厂家可能会面临原研厂家降 价+其它研发企业的价格战导致定价往往低于此前的预期。但另外一方面较低的定 价也在很大程度上提升了患者用药的可及性,对于促进产品放量有较大的帮助。因此,厂家定价时往往需要综合考虑各方面的因素。

以 PD-1 为例,目前总共有 BMS 的 Opdivo、MSD 的 Keytruda、君实生物的特瑞 普利单抗、信迪利单抗和恒瑞的卡瑞利珠单抗等目前已经在国内上市,后续百济 神州的 PD-1 也已经提交上市申请。

从价格来看,海外如目前美国市场 PD-1/PD-L1 疗法花费大约是 16 万美元/年(约 合人民币 104 万)。以 100mg/10ml 的 Opdivo 为例,美国的价格约为 1.8 万一支(约 2700 美元),而在亚洲其他地区,日本的价格最高,今年初调价后还需要约 2 万 多元一支;新加坡的价格是 1.5 万元一支;印度的价格也是 1.5 万元一支;香港地区的价格约为 1.6-1.7 万元一支。考虑到中国大陆的巨大市场以及国内 PD-1 单抗 研发的巨大竞争性,两个国外厂家都非常激进地为中国患者量身定制了一个极低 的“友情价”,100mg/10ml 的 Opdivo 价格为 9260 元,再加上赠药,价格就更低了, 几乎都是全球最低价。同时君实生物的国内首款具有自主知识产权的抗 PD-1 单 抗(商品名:拓益)的价格定为 7200 元/240mg(支)。按照此定价,预计一年治 疗费用约 18.7 万元左右,同时考虑到赠药政策(符合条件的黑色素瘤患者,每自 费使用 4 个周期,可享用慈善援助 4 个周期),预计实际一年治疗费用接近 10 万 元。不考虑赠药,君实生物 PD-1 单抗与同样适应症的帕博利珠单抗(年费用 60.9 万元)相比,拓益的年治疗费用也不到进口药的 1/3。

由于创新药上市之初其高定价因素往往制约了患者渗透率,而一旦纳入医保之后 伴随价格下降往往可以带来渗透率的显著提升。但面对单一的购买方,往往也需 要企业在价格上做出较大的让步。从 2016 年以来国家针对近 20 个创新药产品在 谈判降价之后将其纳入医保。从实际的效果来看,多数谈判品种在纳入医保之后 其销量都有了显著的提升,部分品种甚至出现了产能的问题。因此,创新药上市 支出制定价格时往往也需要为后续的医保谈判留足空间。值得注意的是,由于谈 判之后往往赠药政策会取消,因此实际的价格降幅往往会较公布的谈判降幅显著 减少。

整体来看,由于目前阶段国内药企在研发成本、临床试验成本和生产成本等部分 环节仍较欧美发达地区低,我们预计在定价策略上国内的创新药定价仍将参考同 类外资专利药在国内的价格,并根据生产研发成本、国内庞大的患者基数等进行 不同程度的折让,同时也要为后续的医保谈判留下足够的空间。后续随着同类竞 品增多、外资药专利到期、医保谈判等因素的影响,不排除后续国内创新药的价 格出于扩大患者渗透率/提升药品可及性的考虑进行大幅度的价格调整。值得注意 的是,由于本身创新药的高毛利率和后续随着产品上量所带来的规模效应(生产/ 销售等方面)的提升,在一定的幅度之内,降价仍有望带来产品收入和净利润水 平的提升。

1.3、市场准入和销售:放量速度加快,产品要适应新的医保和用药政 策

 医保谈判加速创新药放量

此前创新药在国内获批之后,往往很难实现放量提速,因为我国在药物招标,进 院采购,医保准入等环节周期过长。在这个期间,药企只能以医院和省份为单位 做招标和医保准入工作,大大压制了创新药的放量速度。医保局成立之后,医保 谈判品种将直接实现在各省挂网采购,突破了之前医保准入周期过长的限制,创 新药进入医保周期大幅缩短,进而企业愿意接受药价更大的降幅,以换取更大的 市场,提高了药品的可及性,降低了患者负担,大大加速创新药放量。从样本医 院数据来看,西安杨森的阿比特龙,GSK 的帕罗西汀,康缘药业的银杏二萜内酯 葡胺注射液,信立泰的阿利沙坦酯都是 2017 年 7 月纳入国家医保的,从 2017 年 第一季度到 2018 年第三季度,这四个产品销售额都实现了几十倍的巨大放量增长, 帕罗西汀更是明显,实现了 100 多倍的放量增长,极大的体现了纳入医保可以助 推创新药加速放量增长。因为纳入医保之前,这些药物的价格相对较高,市场渗 透率较低,进入医保之后,这些药物的临床使用率得到迅速提升。

 用药规范性和合规性要求逐步提升,创新药销售成为“带着镣铐的舞蹈”

2018 年 12 月 12 日,国家卫健委发布了《关于做好辅助用药临床应用管理有关 工作的通知》,要求加强辅助用药管理,对提高合理用药水平作出明确规定,强调 将制订和公布全国版辅助用药目录。通知还明确要求,各省二级以上医疗机构, 需要将本机构辅助用药以通用名并按照年度使用金额由多到少排序,不少于 20 个品种,形成辅助用药目录,并上报省级卫生健康行政部门。各省级卫生健康行 政部门汇总后,以通用名并按照使用总金额由多到少排序,将前 20 个品种信息上 报国家卫健委。国家卫健委将制订全国辅助用药目录并公布。

同时该通知还规定,辅助用药收入占比也被列为三级公立医院的考核内容,这也 将进一步限制辅助用药的使用,提升药物的使用规范性。从通知来看,对于辅助 用药的监管,已经形成了从国家到地方的一系列大动作。并且国家到地方的医保 控费力度也越来越大,对辅助用药的监管只会越来越严。限制辅助用药并不影响 正常的临床需求,而部分治疗效果不明显的辅助用药肯定逐渐被医院淘汰,大量 消耗医保金额的品种也会陆续退出医疗市场,从而提升了药物使用的规范性,也 达到了国家医保控费的目的。

 抗肿瘤药规范性提升

伴随着新型肿瘤药大规模进入医保和基药目录后,国家卫健委在 2018 年 9 月底发 布了《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2018 年版)》,其中涉及 33 个抗肿瘤 药品种,包括 26 个小分子药物和 7 个生物制品(其中 6 个单克隆抗体)。未来 随着更多新型优质抗肿瘤药的加速上市,指导原则将定期修订更新。该指导原则 在病理学确诊、相关基因检测和按照适应症使用等方面进行了强调,将极大的规 范抗癌药的临床使用,提升医疗资源使用效率,加速抗癌药的放量。首先,要求 有明确靶点的药物,必须遵循基因检测后方可对症用药,将肿瘤伴随诊断从无明 确规定的可选项确定为必选项,将使医院在肿瘤基因检测上规范化,同时也能使 医院更精准的选用药物。另外,还要求肿瘤检测所用的仪器设备,诊断试剂和检 测方法必须经过国家药品监督管理部门的批准,这些要求将极大的提升医院的临 床行为的规范性。同时该指导原则规定,没有列入基药、医保目录及国家谈判的 品种将被归为限制使用级,需副高及以上职称的医师才能处方,进一步提升了抗 癌药使用的规范性。

 DRGS 政策影响用药结构和治疗费用

最近,医保局发布了关于申报按疾病诊断相关分组(DRGS)付费国家试点的通 知,组织开展 DRGs 国家试点申报工作,本次试点通知要求各省可推荐 1-2 个城 市参与试点。DRG 是指以出院患者信息为依据,综合考虑患者的主要诊断和主要 治疗方式,结合个体体征如年龄、并发症和伴随病,将疾病的复杂程度和费用相 似的病例分到同一个(DRG)组中,从而让不同强度和复杂程度的医疗服务之间有 了客观对比依据。同时确定好每一个组的打包价格,制定所有分组标准的医保支 付水平,也就是预付款制度。医保局希望借助 DRGS 进一步优化医保资金的运行 效率,提升医保精细化管理水平,实现控费的效果。对于医院而言,医保是收入 项,药品是成本项,由于 DRGS 是费用总额打包方式,所以医院为了降低费用, 提高利润,有动力去优化用药结构,提升用药规范性,从而进一步规范医院医疗 服务行为,提升服务效率和服务质量。未来将持续影响到医疗端处方行为和规范 治疗流程体系,优化整个医疗资源配置。从支付的角度来看,一方面国内医保政 策对创新药的覆盖逐步提升,在提升患者支付能力的同时也显著提升了放量的速 度,另一方面由于医保未来也将面临收支的压力,精细化管理也逐步加强,对于 产品的临床的价值、适应症的申报策略和市场推广也提出了更高的要求。如何在 医保的框架下实现最大化的销售和利润以及如何拓展在医保之外的销售都将成为企业面临的重要课题。

整体来看,随着 2015 年以来药政审评审批政策的逐步推进,药品审评积压的状 况得到了显著的改善,MAH 等制度的试点也在很大程度上减轻了初创型研发企 业的投入要求,企业申报数量和创新药品种获批的数量较此前有了显著提升,我 们预计后续这一趋势仍将持续,创新药企业仍然能够持续享受到政策带来的持续 红利;但另一方面,随着审评标准提升并逐步和国际接轨,海外创新药也将加速 进入国内,后续国内创新药企业在立项、申报、研发、临床等诸多环节也将面临 更加激烈的竞争,深刻影响企业的发展路径模式 (详见后文产业篇和资本篇)。

2、产业篇:带量采购政策之后看国内药企发展路径的分化

2.1、仿制药企:超额利润逐步被压缩,定价和销售模式长期面临重塑

2018 年 12 月,业内关注的 4+7 药品带量采购预中标结果发布。根据采购预中标 结果来看,整体价格较 2017 年最低价降幅约 52%,药价水平显著降低。本次的采 购方案经过深改委讨论,是最高层对药品采购做的“顶层设计”。其政策核心包括:1.单一货源中标;2.最低价中标;3.配合一致性评价推进。从价格层面来看,本次 带量采购同品种报价最低的企业获得预中选资格,然后进入议价谈判确认程序, 根据同品种不同企业的数量以最低报价(3 家及以上/不多于 2 家但降幅排名前列) 或者在最低报价基础之上再进行一定的议价降幅(不多于 2 家企业)确定拟中标资 格。整体来看,有 6 个品种因为未能确定最终价格而流标。本次带量采购拟中标 的企业之中国内企业占 92%(仅吉非替尼和福辛普利由外资企业中标,且价格较 周边国家和地区低 25%以上),本次带量采购的平均降幅(相对于 2017 年试点地 区有参考数据的最低价)约为 52%,降幅最大的品种达 96%,参与竞标的国内企 业数在 3 家及以上的品种平均降幅为 57%,参与竞标的国内企业数为 2 家和 1 家 的降幅分别为 49%和 29%。整体来看,多数品种的药价水平较之前显著降低,有 望进一步节省患者的用药负担和医保费用的支出。

此次带量采购改变了此前药品采购受诟病较多的招采分离、量价脱钩的影响。量 价挂钩的背景之下试点品种的价格预计普遍较现有的中标价格有所下调。本质上 是在质量有保证的品种(未来可能是通过一致性评价的品种)中选择价格最低者, 给予其最大的市场份额。带量采购之后,医保部门通过医保额度、定期核查等方 式保证带量采购品种的使用,从而使得之前药企为了推广仿制药品种产生的大量 的销售费用得以节约。当然,相比于价格的下降,销售费用的降低具备滞后性, 也将是一个长期的过程。此外,医保/医院部门对医院的结算从数月甚至更长时间 的账期到提前预付,也将减轻企业的财务费用率。

从价格分析来看,虽然带量采购政策之下,仿制药的终端价格下降是必然趋势, 但利润端的变化幅度将远小于收入端,主要原因在于销售费用和财务费用的缓冲。和国外相比,由于独具特色的国情,国内企业的销售费用率显著较高,从而为缓 解降价对利润的冲击充当了较厚的“安全垫”。

从海外仿制药企业的经营来看,由于多数仿制药定价较国内低,多数海外仿制药 企业的盈利能力(毛利率/净利率)等较国内仿制药企业低。海外仿制药企业的主 要业务基本上分为两块,一方面是大量普通的仿制药品种,该类业务主要通过薄 利多销的形式,销售收入的体量往往并不大,面临一定的竞争,利润率水平不高, 但庞大的品种数量可以增加企业在面对下游客户/采购商的议价能力;另外一类是 盈利能力较强的主打品种(包括部分难仿品种和创新药),往往单个品种可以做到 上亿美金甚至超过 10 亿美金的体量,是很多仿制药公司利润的主要来源(例如 MYLAN 旗下 epipen、TEVA 旗下格拉替雷等品种)。

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从短期来看,带量采购利好部分品种的进口替代,但长期来看,国内此前定价较 高的仿制药价格将会逐步下降,向美国日本等成熟市场靠拢。带量采购对仿制药 企业原有的发展模式产生了较大冲击,对企业的研发、生产、销售等环节都将带 来显著的影响。

从品种上考虑,此前仿制药的立项往往聚焦在“大品种”,追求争首仿/保前三,强 调“唯快不破”,部分国内优质的典型仿制药企业通过凭借“产品(大病种)、时间 (CFDA 审批和首仿及招标准入带来的时间窗口)、销售(多数以自营为主)”打 造三个维度护城河,维持了“90%毛利,30%净利,30%增长”的高速发展,也在特 定的历史环境下给投资者带来了显著的超额收益。但是在新的带量采购环境之下, 仿制药研发“唯快不破”的状况正在发生变化,产品的立项标准逐步发生变化,“销 售”和“时间”上的要求将逐步降低,对于企业成本和规模的要求却将显著提升,成 本将在很大成都上决定企业的利润和所能够获得的市场规模,成为各大厂家比拼 的重要环节。

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展望未来,后续储备品种较多且有能力通过一致性评价,且愿意以降价换取市场 的企业有望成为新的招采规则下的受益者。此外,具备一定的研发能力和销售渠道的行业龙头企业在估值合理的情况下依然会获得确定性的绝对收益。从长期来 看,只有具备一定的产品管线和在研品种梯队并且能够持续的进行研发投入的公 司才有可能在激烈的市场竞争当中胜出,这也将逼迫企业加大研发投入进行转型 升级。

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2.2、从仿制到创新:路径不同,殊途同归

整体来看,由于国内医药行业从研发、申报到销售等众多环节的政策都在逐步发 生显著变化,过去企业以仿制药为主的经营模式将面临日益增加的压力,而创新 药领域则将逐步享受从加速审评到医保承接力度加强的红利,因此从 2015 年开始 国内仿制药企业逐步提升研发费用的投入力度,国内医药企业进入研发阶段的“军 备竞赛”。值得注意的是,借助于资本市场的力量,部分典型的 Biotech 类的研发 型企业借助资本市场的力量融资,其研发投入力度往往更是领先于传统的医药企 业。后续随着港股和 A 股对于研发型企业的上市政策更加利好,也在一定程度上 加速了上述企业在研产品的上市进程。

另外一方面,由于传统的医药研发型企业部分不具备从源头开发创新药的技术水 平,同时自己开发创新药也往往面临着投入强度较大、风险较高的不确定性。对 这些企业而言,采取从外部引进或者合作开发的模式往往更为可行。对于国内医药行业头部的企业而言,由于其往往具备较大的收入体量和现金流状 况,且通过此前多年的积累已经积累了一定的研发能力,因此对于这类企业而言, 往往结合现有的有优势的治疗领域进行自主的研发,且部分企业在个别领域已经 具备了相当的技术水平。

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2.3、善用产业链分工提升研发效率

目前中小型生物技术公司、虚拟公司和个人创业者在内的小型制药公司已经成为 医药创新的重要驱动力。根据 Frost&Sullivan 报告,2017 年,全球小型制药公司 数量达到 7,454 家,占制药公司总数的 76%;而 FDA 批准新药数量的 39%来 自于小型制药公司。到 2022 年,预计小型制药公司数量将达到 13,523 家,占制 药公司总数的 80%;FDA 批准新药数量的 47%将来自于小型制药公司。

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这些小型制药公司没有时间或足够的资本自行建设期研发项目所需的实验室和生 产设施却需要在短时间内获得满足研发项目所需的多项不同服务,现在部分一体 化的研发外包平台能够满足其由概念验证到产品上市的研发服务需求,贯穿药物发现、临床前开发、临床研究,以及商业化生产全产业链提高整体研发效率。例 如 2018 年药明康德帮助歌礼制药的丙型肝炎新药戈诺卫®、和记黄埔的结直肠癌 新药爱优特®在国内成功获批,成为中国 MAH 试点开展以来首个支持获批创新 药的受托生产商。

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2.4、临床进度竞争激烈,患者入组+KOL 重要性不容小觑

从目前临床试验的申报情况来看,由于目前阶段国内药企的研发类型以 “Fast-follow”类型或者“Me-too/Me better”类型居多,从而使得在研发的临床阶段当 中,部分热门领域的重复性较高,在同类项目较多的情况之下,不同企业的研发 进度就显得尤为重要。如何通过部分关键的研究者加快患者入组的进度成为很多 企业面临的重要问题。

根据 2018 年中国肿瘤临床试验蓝皮书的数据,2018 年中国肿瘤临床试验总人数 达 49517,比 2016 年和 2017 年有较大增长,是 2017 年 15253 的 3.2 倍(这里试 验人数并不代表 2018 年参加试验的人数,只是试验登记中的人数) 。

就肿瘤等特定领域的治疗而言,国内相应的医疗资源高度集中一线和省会城市, 肿瘤的诊断治疗向大城市和头部医院的聚集效应十分明显。因此,不管是临床试 验还是上市之后的销售,其地域/医院/专家的集中度都相对较高。

在同靶点项目较多的情况之下,推进/加快患者临床试验的入组进度一方面需要企 业的创新药项目具备差异化的优势,另一方面也需要在临床/上市后获得关键意见 领袖(KOL)等大的学术专家的支持,进而利好公司产品后续进入各种诊疗指南 和相关的学术推广。从近年来的临床试验申报数据来看,受制于研究能力的制约, 国内的临床试验仍然集中在少数大型医院,且临床试验的牵头专家也较为集中。如果在临床阶段就和上述医院/专家形成紧密的合作,对于公司上市之后的临床推 广也将有较大的帮助。

此外,对于一些此前在肿瘤等相关领域有较强大的销售网络的公司而言,借助其 原有的销售网络的帮助,也有助于加快患者的入组和产品上市后的放量。

2.5、创新药上市后如何成功的进行商业化成为国内企业面临的重要课 题

随着近年来国产创新药品种陆续上市,如何在国内特殊的医药环境之下成功的实 现创新药成功的商业化也成为诸多研发企业面临的重要议题。和海外相比,国内 的医药市场各地区差异极大。分层较为明显,患者的支付能力、医生对于创新药 物的接受能力参差不齐。和仿制药相比,国产创新药在销售上未必能获得外资原 研药学术推广的“红利”,传统上以价格为核心的“性价比”策略逐步失效,因此, 从成功上市到成功实现商业化,对于国内研发企业而言依然面临一定的不确定性, 且需要平衡短期和长期的利益。

借鉴海外中小型新药研发公司的历史经验,当首个创新药产品上市时,大部分公 司既往没有产品销售经验,也没有其他收入来源,公司未必有能力承担产品早期 学术推广的费用,而第一个产品的销售又可能关系到公司的生死存亡,因此每家 公司都会慎重选择。在自身规模不大或者产品较为单一时,选择销售能力较强的 Bigpharma 进行合作不失为一种符合短期利益且较为保守的方式。例如和记黄埔 通过和礼来合作推广呋奎替尼、信达和礼来合作借助其渠道和影响力进行商业推 广等。

但是,随着后续创新药上市品种增加和规模的扩大,几乎所有企业都会建立起内 部团队负责产品的学术推广。鉴于研发型企业其早期的管理层多为科研背景出身, 如何搭建其商业和销售团队以及如何对其进行激励成为管理层需要考虑的重要因 素。从目前为数不多的案例来看,外企销售经验+科班出身+高学历+各级专家资 源+能做学术沟通和推广,成为国内创新药企较为青睐的背景,而吸引的手段则多 为高薪+期权挖人(以擅长肿瘤药销售的罗氏为例,在诸多国产抗肿瘤新药陆续上市的背景下,其商业团队被国内药企哄抢)。

但是,如何在中外药企不同的文化背景、激励力度之下保持商业团队的稳定和高 效也成为团队组建之后亟待解决的问题。不同的底薪/激励的力度、不同的学术/ 市场支持力度都将考验着新团队的适应能力和执行能力。此外,相对于外资原研 药,国内的创新药除了价格之外在临床认可度仍然不足,如何从试验数据中发现 学术推广的差异点也成为创新药企从研发到销售环节需要密切配合的问题。

2.6、未来中国的创新型 bigpharma 需要更加具备国际化的项目运作能 力

长期以来,由于在社会环境、医疗环境和研发水平等方面存在差异,导致国内企 业在药物研发领域的国际化水平一直处于较低的层次,也落后于器械等领域。但 近年来,国内企业不管是从“引进来”还是“走出去”来看,都已经有了长足的进步。仿制药领域,华海、普利等企业早已实现了在欧美等规范市场成规模的销售。

创新药领域,部分国内医药企业也早已从单纯的品种引进向专利/产品授权进行升级,合作的方式也从研发逐步过渡到销售等领域。早在 2013 年,百济神州就将旗 下小分子在研药物全球市场开发和销售权许可给默克,价格高达2.33亿美元。2017 年 7 月,百济神州与美国新基达成意向总额超过 10 亿美元的产品授权合作,再次 刷新国内制药企业单品种权益转让的最高纪录,虽然后面随着新基被收购后续的 合作面临不确定性,但仍然表明了跨国制药巨头对于公司产品和研发能力的认可。而进入 2015 年以后,本土企业品种海外授权越来越频繁。除百济神州外,还有信 达生物将三个单抗药物转让给礼来,正大天晴将抗乙肝病毒药物中国大陆外的国 际开发许可权转让给强生等。此外,还有如恒瑞、和记黄埔、再鼎等在海外的临 床试验持续推进。

对于国内的纯研发型企业而言,和外企合作可以借助对方在国内对应领域的推广 经验等实现快速的放量。此外,对于创新药的国际化而言,由于国内企业在独立 推进海外临床和销售等领域还缺乏一定的经验,因此通过海外授权或者合作的方 式等有助于加快产品的临床试验和上市销售的进度,减轻研发过程当中的不确定 性风险。

整体来看,相较于国内患者有限的支付能力对于创新药放量的制约,欧美等发达 地区对于高定价的创新药其接受程度更高,尤其是对于部分罕见病用药等品种, 海外的市场规模更是远高于国内。因此对于国内部分在研的具备 first-in-class 或者 best-in-class 潜质的品种而言,通过合作实现产品的海外上市将在极大程度上增厚 品种上市后的销售和利润。

另一方面,近年来随着越来越多的海外人才纷纷回国创业或者加盟国内药企,其 对新药研发环节的熟悉和对海外市场的了解也将有助于国内企业进一步加快国际 化的进程并且在融资过程当中更加有吸引投资者。

整体来看,药政审评审批制度改革和带量采购模式对于国内医药企业的发展模式 产生了深刻的影响。在带量采购的冲击下,仿制药企业原有的“高定价、高费用、 高毛利”的销售模式逐步发生变化,进而影响仿制药企业原有的估值中枢。对于 多数医药企业而言,拓展包括创新药在内的新的增量品种成为企业面临政策冲击 之下的必然选择。借助国内近年来药政审评审批的政策红利和资本市场的助力 ( 详 见 后 文 投 资 篇 部 分 ), 国 内 企 业 的 研 发 类 型 从 单 纯 的 模 仿 /改进 (Me-too/Me-better)到快速跟进(Fast-follow)甚至逐步追求 First-in-class。而 后续创新药产品上市之后如何进行销售推广也成为企业面临的重要问题。随着创 新程度和临床疗效的改进,预计未来也将有更多的国内创新药企业逐步得到国际 的认可,加速自身国际化的进程。

3、投资篇:从医药独角兽赴港上市到科创板,资本投资新 药研发热情依旧

资本助力医药企业创新研发,研发成果反哺投资者以高额回报。在生物医药领域, 以市场占有量较大、目前广泛开展科技创新的药品子领域为例。新药研发上市需 要经历药物发现、临床前研究、临床 I 期、II 期、III 期试验,经监管部门审批后 方可上市销售,整个过程投入巨大,耗时长达数年,而每一步的失败率也非常之 高,根据第三方数据,从早期药物发现到商业化平均需要 10 年以上,研发成本超 过 10 亿美元,而从发现到最终通过审批的成功率极低,甚至低于 0.01%。因此新 药研发需要资本市场助力和输血。

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然而,前期的资本投入与风险,和产品成功上市后的高额收益也是对等的,这在 海外资本市场早已屡见不鲜。定位于服务具有高成长性的科技型、创新型企业的 纳斯达克已多次验证了“资本驱动研发,研发创造价值”。而在众多的高新企业中, 生物技术公司(Bio-tech)无疑是其中的佼佼者,2000 年以来,纳斯达克生物技 术指数(NBI.GI)几乎稳稳跑赢纳斯达克指数(IXIC.GI),截至 2018 年 12 月 30 日,在经历了两次较大幅度的回调后,仍领先 131 个百分点。

具体到个股,以曾研发出美罗华、赫赛汀、安维汀等重磅创新生物药企业基因泰 克为例。1978 年公司第三次风投融资,市值从 40 万美元上升至 1100 万美元;1980 年于纳斯达克上市时,总收入仅 900 万美元,税后利润 30 万美元,总资产 500 万美元,但首日市值就已达到 3500 万美元;1988 年,公司总收入达 3.4 亿美元, 总资产达 6.7 亿美元,转板规模更大,更有影响力的纽交所,其后公司市值从 1990年的 35 亿美元,增至 2004 年的 500 亿美元,并最终于 2008 年突破千亿美元,一 度超越老牌制药巨头辉瑞及默克;2009 年 3 月,公司大股东罗氏最终以每股 86.50 美元,总代价 437 亿美元,全资收购基因泰克,为其股价神话画上句号。无疑, 基因泰克市值的逐步腾飞与其研发管线的不断成熟与收获密不可分。

从纳斯达克到港股生物技术板块,再到如今 A 股科创板,“资本驱动研发”的理念 是一脉相承的。开放、包容的融资平台为这些质地优良、具有科技创新属性、研 发实力强劲的生物医药企业解决了资金流问题,同时也提高了公司于市场的曝光 度,间接促成与大型药企的合作。百济神州于纳斯达克、港交所两地上市就是最 好的实证,百济神州 2016 年 2 月在纳斯达克 IPO(股票代码:BGNE.O),合共出 售 6.6 百万股美国存托股份(ADR),共募得资金约 1.82 亿美元,此后三年内分 别完成 2.12 亿美元、1.9 亿美元及 8 亿美元的随后公开发售;2018 年 8 月公司又 在香港联交所上市(股票代码:6160.HK),在香港 IPO 及全球发行 65.6 百万股普 通股,共募得约9.03亿美元。百济神州美股于2018年6月8日达历史最高点216.77 美元,上涨 665%,股价的上扬反映出公司的价值及在研产品线得到了海外投资者 的普遍认可。不仅直接提升了公司的国际声誉,让海外投资者看到中国制药企业 的创新研发实力;同时也间接促成了公司与跨国药企默克、新基等的合作,吸引 行业经验丰富的商业化人才及科研人才加入公司,并为公司广泛开展全球临床试 验进行前期铺垫。由此走上不同于传统中国大型制药企业“从仿制到创新转型”的 “生而创新”之路。此类公司往往研发实力卓越,具有 1-2 个核心重磅“first-in-class” 或“best-in-class”产品即将问世,未来随着产品管线的陆续成熟,有望获得不错的 收益,继而持续推动研发,形成良性闭环。

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3.1、资本助力研发军备竞赛,创新药企业逐步分化

研发投入是支撑医药企业长期繁荣的重要推动力。在欧美等法规市场, “专利悬崖” 现象明显,大型制药企业想要维持公司业绩长盛不衰,仅仅依靠过往的成功产品 是远远不够的。推陈出新,产品迭代,才是推动公司业绩不断攀升的原动力,而 新产品的上市必须依赖前期大笔研发费用的投入。纵观海外大型制药企业,研发 费用率相对稳定,基本维持在 10%-30%的水平;而以新基为代表的新兴大型制药 企业,研发投入的体量较收入端的波动相对较大,主要取决于在研管线的研发进 展,尤其是临床开展情况,费用率较成熟制药企业更高,通常在 30%以上。

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多方因素利好中国创新药物研发市场,催生多样创新模式。在海外人员归国创业 增加,国家给予创新药从资金到政策的全方面支持下,中国创新药时代正逐步到 来。以恒瑞医药、中国生物制药为代表的大型仿制药企业通过自主研发及并购成 功升级为创新药企业;而以百济神州、信达生物为代表的生而创新的研发驱动型 Biotech,则另辟蹊径,集结杰出人才,紧握政策机遇,借助风投、IPO 等融资, 持续加大研发投入。中国医药产业的创新研发水平与国际的差距正在逐步收窄, 中国正在经历“仿制药-难仿药-同类最佳-同类首创”的转变与突破。与此同时,中 国医药企业的研发费用也在快速增加,向全球行业平均水平逐步趋近,尤其是创 新药转型企业。2018 年恒瑞医药的研发投入为 26.70 亿元人民币,研发费用率为 15.3%;港股未盈利生物技术公司则更为注重研发投入,绝对数值甚至超过诸多盈 利能力颇为强劲的大型 A 股上市公司,2018 年百济神州的研发投入为 46.60 亿元 人民币,信达生物的研发投入为 12.22 亿元人民币。

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资本市场繁荣为创新药企业持续研发提供源头活水。过往中国一级市场的健全与 繁荣催生了一大批目前已有多个在研产品处于临床后期的创新药企业,经过多轮 的市场检验与融资,市值已如滚雪球般不断上升,亟待进入二级市场,为企业注 入新鲜血液的同时,扩大企业影响力,协同产品销售,并为之后与大型成熟要求 的合作牵线搭桥。而在科创板提上日程之前,纳斯达克与港交所成为这些盈利规 模小,甚至未盈利科创企业远走海外的上市之所。随着一、二级市场机制不断健 全与发展,广阔的投融资平台为中国新药研发提供充足动力,加速产业创新升级。

研发能力、产品管线决定公司市场价值。随着 4+7 带量采购的推进,投资者对于 仿制药价格下行已逐步形成长期稳定的预期;加之科创板的临近,质地优良,但 未盈利或存在累计未弥补亏损的科技创新型生物医药公司将登陆中国大陆二级市 场,有望重塑行业估值体系,研发能力与创新药管线将更多地获得投资者的青睐。因此,以创新为持续增长动力、研发投入巨大的龙头企业,如恒瑞医药、科伦药 业、复星医药、乐普医疗、华东医药、丽珠集团,有望在长期的仿制药降价中胜 出。而在港股生物技术板上市的未盈利企业则更加说明了研发管线、产品上市推 进程度与公司市值之间的联系,具有良好管线的公司将随着产品不断获批上市而 持续走强。把握市场热点,君实与信达的 PD-1 单克隆抗体相继获批后,推动公 司市值稳步向上。相反,对标海外丙肝药物龙头企业吉利德,虽然产品疗效极佳,“吉三代”丙通沙的治愈率可高达 99%以上,但也正因如此,全球患者基数逐年萎 缩,2018 年吉利德的“吉二代”Harvoni 收入同比下滑 72.0%,“吉三代”丙通沙收入 也同比下滑44.0%,而竞品BMS的Hepatitis C Franchise收入更是同比下滑98.0%, 艾伯维的 Viekira 收入也同比下滑 77.2%,丙肝药物市场预期规模相应骤减。当前 我国创新药行业整体呈现上市批准少但研发活跃的特征,多数生物医药科创企业 的产品线仍有待临床检验,尚未登陆市场,且无重磅临床数据或交易、合作公布, 因此短期内股价反映平平,但长期增长可期。

杰出人才团队放大公司市场价值。推动产品的是研发,而研发的背后则是“人”。纵观海内外创新医药企业,都离不开领袖式的企业家、标杆式的科学家及优秀的 研发、管理与商业化团队。海外,基因泰克最早由风险投资家 Robert A. Swanson 与生物工程学之父 Herbert W. Boyer 联合成立;致力于挑战阿兹海默症的全球生物 技术公司 Biogen 则在早期联合了多为颇有建树的科学家,其中 Walter Gilbert 于 1980 年荣获诺贝尔化学奖,Phillip Allen Sharp 于 1993 年荣获诺贝尔医学奖。国 内,百济神州创始人为中美两国科学院院士王晓东与创业企业家欧雷强,后期更 是联合了辉瑞大中华区前总裁吴晓滨执掌商业化;信达生物创始人俞德超博士则 是世界上第一款上市的抗肿瘤病毒类药物安柯瑞与拥有全球知识产权的单抗新药 康柏西普的发明人;君实生物的陈列平博士在肿瘤免疫领域也做出了巨大的贡献。如果说研发管线与科研实力决定了创新药企业 DCF 估值模型中的多数因素,那么 管理与商业化团队的优势则体现在产品上市后渗透率的峰值、达峰速度,以及净 利润率,也将最终影响公司的现金流,决定企业成败。

3.2、加入 MSCI 权重增加后外资对龙头和中盘股标的配置加强

MSCI 纳入因子提升为 A 股引流,医药板块受青睐。MSCI(Morgan Stanley Capital International)指数是由摩根士丹利资本国际公司(明晟公司)所编制的指数,该 指数也是全球投资组合经理最多采用的基准指数。2018 年 6 月 1 日起,中国 A 股 被正式纳入MSCI新兴市场指数和全球指数。随着MSCI逐步提升A股纳入因子, A 股市场有望引入增量资金。特别值得关注的是,预计 2019 年 11 月后 A 股 168 支中盘股或将全部纳入 MSCI 指数,而医药板块的占比约为 15%,在各一级行业 中权重最大。

外资逐步成为 A 股市场重要的边际定价力量,创新龙头标的或获优选。随着 MSCI 指数纳入因子的扩大,外资逐步成为 A 股市场的重要参与者。由于投资理念及对 市场的认知程度的不同,外资的选股标准更倾向于考虑企业的行业地位、股票的 流动性及公司业绩的持续性,业绩必然是衡量公司的第一标准;其次业绩确定性 高的,能够维持稳定增长的公司要优于增速时快时慢,波动较大的企业;公司在 全球视野下的系统重要性,与龙头地位匹配的,且有较大的市值和较好的流动性, 这无疑也是外资非常看重的选股要素之一;口碑、容易理解的业务模式也是重要 因素。因此一些海外具有大市值对标,国内行业地位突出的细分龙头公司有望成 为海外投资者布局的新热点。如我国最大规模的眼科医疗机构,爱尔眼科,由于 其明显的业界龙头地位,确定性较高的业绩增长,以及易理解的民营专科连锁医 疗业态,备受外资推崇。截至 2018 年三季报,爱尔眼科的前十大流通股东中,陆 股通位列第二,持股占总股本比例的 4.35%,超过前四大公募持股之和。

中国正在逐步崛起的创新药产业也备受外资关注。以 A 股“处方药+创新”龙头恒 瑞为例,虽然对标国际龙头,罗氏、辉瑞等,恒瑞接近 70 倍的 PE 相对较高,且 短期内,业绩很难实现爆发式增长,但其作为中国制药行业的龙头,优势明显, 代表着中国市场不同的估值中枢,深受外资青睐。自 2016 年 6 月 29 日开通沪股 通后,恒瑞医药有三次大规模沪港通资金流入,分别在沪港通开通首周,除权除 息日 2017 年 5 月 31 日,及 A 股纳入 MSCI 前除权除息日 2018 年 5 月 30 日;而 在 2018 年中之前,沪港通持股比例随公司股价稳步上涨,2018 年下半年有所回 调,2019 年后随大盘开始整体向好。截至 2018 年年报,恒瑞医药前十大流通股 东中已经没有公募基金,除去大股东、产业资本、证金、汇金外,就是陆股通(占 总股本 11.52%)和一家 QFII 奥本海默基金(1.50%),外资已经深度影响着公司 的证券定价。

整体来看,近年来港股和 A 股科创板推出的利好研发性企业融资的新政成为助推 创新药企业加速发展的重要动力,也在一定程度上改变了二级市场对于医药企业 的估值体系,研发管线逐步成为投资者估值和决定企业股价走势的重要考量因素。在产业和资本市场政策的影响之下,国内医药企业特别是上市公司在研发投入层 面逐步进入“军备竞赛的模式”,研发投入增速显著提升。另一方面,随着 A 股国 际化水平的提升,外资也逐步成为影响部分 A 股龙头医药企业定价的重要边际力 量。

4、重点创新药企业在研管线一览

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